I primi insediamenti di cui si è a conoscenza nel territorio risalgono ai secoli XI e X a.C., con la presenza di villaggi nei pressi delle falde dell'altura perugina ed a partire dal secolo VIII anche sulla sommità del colle dove sorgerà la città. Il rapido sviluppo di Perugia è favorito dalla posizione dominante rispetto all'arteria del fiume Tevere e dalla posizione di confine tra le popolazioni Etrusche ed Umbre.

Il vero e proprio nucleo di Perugia si forma intorno alla seconda metà del VI secolo a.C., e dalla disposizione delle necropoli etrusche abbiamo una testimonianza indiretta dell'espansione del primo tessuto urbano. Perugia diventa in breve una delle più importanti città etrusche e una delle 12 lucumonie, dotandosi successivamente (IV secolo a.C.) di una poderosa cinta muraria, ancor oggi visibile.

Con la battaglia di Sentino (295 a.C.), Perugia e gran parte dell'Umbria entrano nell'orbita romana, pur conservando la propria lingua (l'uso dell'etrusco è documentato in città fino a tarda età repubblicana), ed una limitata autonomia municipale. La città si mantenne fedele a Roma durante la II guerra punica dando rifugio ai romani dopo la tragica sconfitta nella Battaglia del Lago Trasimeno nel 217 a.C.

È solo a partire dal I secolo a.C., in seguito alla Guerra Sociale, che Perugia si integra pienamente nello stato romano, con la concessione della cittadinanza (89 a.C.). La città è uno degli scenari della Guerra civile tra Ottaviano e Marco Antonio, e viene incendiata nel 41 a.C. durante il Bellum Perusinum.

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